Synthesis of N-acylalkylpyrazoles and the influence of their structure on cytotoxicity properties

Н. Алжаппарова; С. Паньшина; М. Ибраев; А. Жумина; А. Оразбай

doi:10.32523/2616-6771-2025-152-3-43-57

Синтез N-ацилалкилпиразолов и влияние их структуры на свойства цитотоксичности

Просмотры: 28 / Загрузок PDF: 16

Авторы

Н. Алжаппарова Карагандинский университет им. академика Е.А. Букетова, Караганда, Казахстан https://orcid.org/0000-0002-0359-2350
С. Паньшина Карагандинский университет имени академика Е.А. Букетова, Караганда, Казахстан https://orcid.org/0000-0001-6824-2645
М. Ибраев Карагандинский университет имени академика Е.А. Букетова, Караганда, Казахстан https://orcid.org/0000-0003-0798-5562
А. Жумина Карагандинский университет имени академика Е.А. Букетова, Караганда, Казахстан https://orcid.org/0000-0002-0904-4726
А. Оразбай Карагандинский университет им. академика Е.А. Букетова, Караганда, Казахстан https://orcid.org/0009-0008-4469-7563

DOI:

https://doi.org/10.32523/2616-6771-2025-152-3-43-57

Ключевые слова:

пиразол, N-ацилалкилирование, α-бромкетоны, ЯМР, РСА, цитотоксичность, Artemia Salina

Аннотация

Пиразолы и его производные ‒ это π-электронизбыточные ароматические гетероциклические соединения, в структуре кольца которых имеются два связанных атома азота. Производные пиразола привлекают все больше внимания ученых, благодаря своему обширному и разнообразному ряду биологически активных свойств. Пиразолам и его гомологам свойственна прототропная таутомерия.

Учитывая свойства пиразолов, в данном исследовании синтезирован ряд производных N-(ацилалкил)пиразолов реакций взаимодействия алифатических и ароматических α-бромидкетонов с пиразолом и его 3,5-диметил- и 3,5-дифенилпроизводными через двухстадийную реакцию «Оne-pot» в ацетоне, при комнатной температуре, в присутствии основания K₂CO₃ для высвобождения промежуточной соли и отщепления бромоводорода. Среди исследуемых соединений получены новые, ранее не описанные пинаколонпиразолы с выходами 65–92% и фенацилпиразолы с выходами 38–91%. Рассмотрены вероятные пути реакции N-ацилалкилирования. Структуры полученных продуктов охарактеризованы методами спектроскопии ЯМР, ИК, РСА и ГХ-Масс-спектрометрии. Согласно результатам РСА, N-(ацилалкил)пиразолы – плоские, сопряженные π-системы, в формировании кристаллов которых участвуют карбонильные группы. Определено проявление цитотоксичности изучаемых N-ацилалкилпиразолов в отношении рачков Artemia Salina, причем показано, что токсичность зависит от типа заместителей. Так, фенацилпиразол имеет цитотоксичность, в 6 раз превышающую цитотоксичность пинаколонпиразола, а цитотоксичность фенацилпиразолов меняется в зависимости от заместителей в бензольном кольце, причем падает при наличии акцепторов в бензольном ядре. Результаты исследования цитотоксичности могут быть использованы для разработки лекарственных средств при их дальнейшей модификации.

Скачивания

Данные скачивания пока недоступны.

Библиографические ссылки

Al-Aizari, F.A., Ansar, M.H., Karrouchi, K., Mabkhot, Y., Ramli, Y., Taoufik, J. (2018). Synthesis and Pharmacological Activities of Pyrazole Derivatives: A Review. Molecules 23, 1–86. https://doi.org/10.3390/molecules23010134

Alan, R.K. (1997). Comprehensive heterocyclic chemistry. Pyrazoles. In H. Richard (Eds.). John Wiley & Sons, Ltd, New York.

Ansari, A., Ali, A., Asif, M. (2017). Biologically active pyrazole derivatives: A Review. New Journal of Chemistry. 41. 16‒41. https://doi.org/10.1039/C6NJ03181A

Babaev, E.V., Panshina, S.Yu., Alzhapparova, N.A., Ibraev, M.K., Usenova, M.S. (2025). 3a,6a-Diazapentalenes (pyrazolo[1,2-a]pyrazoles). Russian Chemical Bulletin. 74, 1958–1975. https://doi.org/10.1007/s11172-025-4681-8

Baker, J. (1941). Mechanism and kinetics of aromatic side-chain substitution. Interpretation of reaction data by the method of relative energy levels. Transactions of the Faraday Society 37, 643. https://doi.org/10.1039/TF9413700632

Balasubrahmanya, K.S., Kiran, B.M., Ding-Yah, Y. (2023). 4-Chloro-3-nitrocoumarin as a precursor for synthesis of 2-arylchromeno[3,4-b]pyrrol-4(3H)-ones: a case of nitro group directed reductive coupling. Org. Biomol. Chem. 29, 5964–5969. https://doi.org/10.1039/d3ob00917c

Calenda, S., Catarzi, D., Varano, F., Vigiani, E., Volpini, R., Lambertucci, C., Spinaci, A., Trevisan, L., Grieco, I., Federico, S., Spalluto, G., Novello, G., Salmaso, V., Stefano, M.S., Colotta, V. (2024). Structural Investigations on 2-Amidobenzimidazole Derivatives as New Inhibitors of Protein Kinase CK1 Delta. Pharmaceuticals (Base l) 17, 468, 1‒31. https://doi.org/10.3390/ph17040468

Castillo, J.M., Portilla, J. (2019). Recent advances in the synthesis of new pyrazole derivatives. Italian Society of Chemistry, 194–223. https://doi.org/10.17374/targets.2019.22.194

Cour, T., Rasmussen, S.E., Hopf, H., Waisvisz, J.M., Hoeven, M.G., Carl-Gunnar, S. (1973). The structure of pyrazole, C3H4N2, at 295K and 108K as determined by X-Ray diffraction. Acta Chemica Scandinavica 27, 1845–1854. https://doi.org/10.3891/acta.chem.scand.27-1845

Dago, C.D., Maux, P.L., Roisnel, T., Brigaudeau, C., Bekro, Y.A., Mignen, O., Bazureau, J.P. (2018). Preliminary Structure-Activity Relationship (SAR) of a Novel Series of Pyrazole SKF-96365 Analogues as Potential Store-Operated Calcium Entry (SOCE) Inhibitors. Journal of Molecular Sciences 19, 2–24. https://doi.org/10.3390/ijms19030856

Dhiman, Sh., Nandwana, N.K., Saini, H.K., Kumar, D., Rangan, K., Robertson, K.N., Jhad, M., Kumara, A. (2018). Nickel-Catalyzed Tandem Knoevenagel Condensation and Intramolecular Direct Arylation: Synthesis of Pyrazolo[5,1-a]-isoquinoline Derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis 360, 1973–1983. https://doi.org/10.1002/adsc.201701519

Elguero, J., Jagerovic, N. (1995). Solid state structure of NH-pyrazoles not easily amenable to crystal structure determinations: The case of 3(5)-phenyl-5(3)-methylpyrazole and 3,5-diphenyl-4-methylpyrazole. Journal of Heterocyclic Chemistry 32, 451–456. https://doi.org/10.1002/jhet.5570320211

Favilla, M., Macchia, L., Gallo, A., Altomare, C. (2006). Toxicity assessment of metabolites of fungal biocontrol agents using two different (Artemia salina and Daphnia magna) invertebrate bioassays. Food and Chemical Toxicology 44, 1922–1931. https://doi.org/10.1016/j.fct.2006.06.024

Karrouchi, K., Radi, S., Ramli, Y., Taouﬁk, J., Mabkhot, Y.N., Al-aizari, A.F., Ansar, M. (2018). Synthesis and Pharmacological Activities of Pyrazole Derivatives: A Review. Molecules 23, 1–86. https://doi.org/10.3390/molecules23010134

Katritzky, A.R., Wang, M., Zhang, S., Voronkov, M.V., Steel, P.J. (2001). Regioselective synthesis of polysubstituted pyrazoles and isoxazoles. The Journal of Organic Chemistry 66, 6787–6791. https://doi.org/10.1021/jo0101407

Kester, D.R., Duedall, I.W., Connors, D.N., Pytkowicz, R.M. (1967). Preparation of Artificial Seawater Archived. Limnology and Oceanography 12, 176–179. https://doi.org/10.4319/lo.1967.12.1.0176

Lei, J., Ding, Y., Tang, D.Y., Li, H., Xu, Z., Chen, Z. (2022). Efficient Synthesis of Pyrazoles by pH Dependent Isomerization of Enaminodiones. Asian Journal of Organic Chemistry 12, 1‒5. https://doi.org/10.1002/ajoc.202200448

Libralato, G., Prato, E., Migliore, L., Cicero, A.M., Manfra, L. (2016). A review of toxicity testing protocols and endpoints with Artemia spp. Ecological Indicators 69, 35–49. https://doi.org/10.1016/j.ecolind.2016.04.017

Martin, M.A.P., Fiss, G.F., Frizzo, C.P., Rosa, F.A., Bonacorso, H.G., Zanatta, N. (2010). Highly regioselective synthesis of novel 1,4'-bipyrazoles. Journal of the Brazilian Chemical Society 21, 240‒247. https://doi.org/10.1590/S0103-50532010000200008

Meyer, B.N., Ferrighi, N.R., Putnam, J.E., Jacobsen, L.B., Nichols, D.E., Laughlin, J.L. (1982). Brine shrimp: A convenient general bioassay for active plant constituents. Journal of Medicinal Plants Research 45, 31–34. https://doi.org/10.1055/s-2007-971236

Ozdemir, Z., Karakurt, A., Cali, U., Gunal, S., Isik, S., Sahin, Z.S., Dalkara S. (2015). Synthesis, anticonvulsant and antimicrobial activities of some new [1-(2-naphthyl)-2-(pyrazol-1-yl)ethanone]oxime ethers. Medicinal Chemistry 11, 41‒49. https://doi.org/10.2174/1573406410666140428150358

Perrin, D.D. (1965). Dissociation Constants of Organic Bases in Aqueous Solution, Supplement 1972, Butterworths, London. https://doi.org/10.1002/352760183X.ch5b

Rague Schleyer, P., Маеrкеr, C., Dransfeld, A., Jiao, H., Eikema Hommes, N.J.R. (1996). Nucleus-Independent Chemical Shifts: A Simple and Efficient Aromaticity Probe. J. Am. Chem. Soc. 118, 6317–6318. https://doi.org/10.1021/ja960582d

Salerno, L., Modica, M.N., Romeo, G., Pittalà V, Siracusa, M.A., Amato, M.E., Acquaviva, R., Di Giacomo, C., Sorrenti, V. (2012). Novel inhibitors of nitric oxide synthase with antioxidant properties. European Journal of Medicinal Chemistry 49, 118‒126. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2012.01.002

Schmidt, A., Dreger, A. (2011). Recent Advances in the Chemistry of Pyrazoles. Properties, Biological Activities, and Syntheses. Current Organic Chemistry 15, 1423–1463. https://doi.org/10.2174/138527211795378263

Secrieru, A., Michael, P.O., Cristiano, M.L.S. (2020). Revisiting the Structure and Chemistry of 3(5)-Substituted Pyrazoles. Molecules 25, 42. 1–28. https://doi.org/10.3390/molecules25010042

Sharma, T., Kumar, R., Chandra S., Sindhu, J., Singh, J., Singh, B., Mehta, S.K., Umar, A.S., Singh Saini, T., Kumar, V., Kataria, R. (2020). Synthesis, structural and pharmacological exploration of 2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-acetophenone oximes and their silver complexes. Polyhedron 195, 114972. https://doi.org/10.1016/j.poly.2020.114972

Sharma, T., Kumar, R., Sahoo, S.C., Sindhu, J., Singh, J., Singh, B., Mehta, S.K., Umar, A., Saini, T.S., Kumar, V., Kataria, R. (2021). Synthesis, structural and pharmacological exploration of 2-(3, 5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-acetophenone oximes and their silver complexes. Polyhedron 195, 114972. https://doi.org/10.1016/j.poly.2020.114972

Sikora, M., Katrusiak, A. (2013). Pressure-Controlled Neutral–Ionic Transition and Disordering of NH…N Hydrogen Bonds in Pyrazole. The Journal of Physical Chemistry C. 117, 10661–10668. https://doi.org/10.1021/jp401389v

Solis, P.N., Wright, C.W., Anderson, M.M., Gupta, M.P., Philhipson, J.D. (1993). A microwell Cytotoxicity Assay using Artemia salina (Brine Shrimp). Planta Med. 59, 250–252. https://doi.org/10.1055/s-2006-959661

Solomons, T.W., Calderazzo, J., Fowler, F.W. (1965). The Diazapentalene System. 1-Benzoyl-2-phenylpyrazolo[1,2-a]pyrazole Derivatives. Journal of the American Chemical Society 87, 528–531. https://doi.org/10.1021/ja01081a023

Stanovnik, B., Svete, J. (2003) Product Class 1: Pyrazoles. ChemInform 34, 215–225. https://doi.org/10.1002/chin.200346258

Suleimenov, E.M. (2009). Components of Peusedanum morisonii and their antimicrobial and cytotoxic activity. Chemistry of Natural Compounds 45, 710–711. https://doi.org/10.1007/s10600-009-9423-x

Unnava, R., Deka, M.J., Saikia, A.K. (2016). Synthesis of Highly Substituted 4-Iodopyrazole N-oxides and Pyrazoles from Propargylamines. Asian Journal of Organic Chemistry 5, 528–536. https://doi.org/10.1002/ajoc.201600002

Zhang, Y., Wu, C., Zhang, N., Fan, R., Ye, Y., Xu, J. (2023). Recent Advances in the Development of Pyrazole Derivatives as Anticancer Agents. International Journal of Molecular Sciences 24, 12724. https://doi.org/10.3390/ijms241612724